GLP - 1 là gì? Các bài nghiên cứu khoa học về GLP-1

GLP-1 là gì?

GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) là một hormone peptide nội sinh thuộc nhóm incretin, được tiết ra từ tế bào L trong ruột non sau khi ăn. GLP-1 đóng vai trò quan trọng trong điều hòa đường huyết bằng cách tăng tiết insulin phụ thuộc glucose, ức chế tiết glucagon, làm chậm làm rỗng dạ dày và giảm cảm giác thèm ăn.

GLP-1 có thời gian bán hủy rất ngắn trong huyết tương (~1–2 phút) do bị phân giải nhanh bởi enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Điều này thúc đẩy sự phát triển của các thuốc tương tự GLP-1 và chất ức chế DPP-4 để điều trị đái tháo đường typ 2 và béo phì. Xem thêm thông tin tại NCBI Bookshelf – GLP-1 Physiology.

Cơ chế sinh học và vai trò sinh lý

GLP-1 được giải phóng từ các tế bào enteroendocrine L dọc theo hồi tràng và đại tràng khi có sự hiện diện của thức ăn, đặc biệt là carbohydrate và chất béo. Peptide GLP-1 hoạt động thông qua thụ thể GLP-1R – một thụ thể liên kết với G-protein – được biểu hiện trên tế bào β tụy, não, gan và đường tiêu hóa.

Các tác động sinh lý chính của GLP-1 gồm:

• Tăng tiết insulin phụ thuộc glucose
• Ức chế tiết glucagon
• Làm chậm làm rỗng dạ dày
• Giảm cảm giác đói thông qua tác động lên hệ thần kinh trung ương

Sinh tổng hợp và phân hủy

GLP-1 là sản phẩm của gen proglucagon, được xử lý hậu phiên mã khác nhau tùy mô. Tại ruột, proglucagon được cắt bởi enzyme prohormone convertase 1/3 để tạo ra GLP-1 (dạng hoạt động chính là GLP-1(7-36) amide và GLP-1(7-37)).

GLP-1 sau khi vào tuần hoàn sẽ bị bất hoạt nhanh bởi enzyme DPP-4 thông qua việc cắt tại vị trí amino acid thứ 2. Quá trình này tạo ra dạng GLP-1 mất hoạt tính, có thời gian bán hủy ngắn, dẫn đến nồng độ hoạt chất thấp trong máu ngoại biên.

Biểu thức toán học mô tả tốc độ mất hoạt tính của GLP-1 có thể biểu diễn bằng: $C(t) = C_0 e^{-k t}$, trong đó $k$ là hằng số phân hủy do DPP-4 điều khiển.

Tác động trên chuyển hóa glucose

GLP-1 kích thích tế bào β tuyến tụy tăng tiết insulin theo cơ chế phụ thuộc glucose, nghĩa là chỉ khi nồng độ glucose máu cao. Đồng thời, nó ức chế tiết glucagon từ tế bào α, giúp giảm sản sinh glucose tại gan.

Vì những đặc tính này, GLP-1 giúp hạ glucose máu sau ăn mà không gây hạ đường huyết – một điểm khác biệt lớn so với insulin ngoại sinh. GLP-1 cũng góp phần bảo tồn khối lượng tế bào β và có tiềm năng phục hồi chức năng tụy ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Tác động lên cảm giác đói và kiểm soát cân nặng

GLP-1 không chỉ ảnh hưởng đến tuyến tụy mà còn điều chỉnh hành vi ăn uống thông qua tác động lên hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là vùng hạ đồi và thân não. GLP-1 được vận chuyển đến não qua máu hoặc truyền tín hiệu thần kinh thông qua dây thần kinh X, kích hoạt các vùng cảm nhận no và ức chế trung tâm thèm ăn.

Việc tăng hoạt tính của GLP-1 đã được chứng minh làm giảm lượng calo nạp vào hàng ngày, tăng cảm giác no, và kéo dài khoảng cách giữa các bữa ăn. Các nghiên cứu lâm sàng với thuốc tương tự GLP-1 như liraglutide và semaglutide cho thấy bệnh nhân giảm từ 5% đến hơn 15% trọng lượng cơ thể, phụ thuộc vào liều lượng và thời gian điều trị.

Một số cơ chế kiểm soát cảm giác đói của GLP-1 gồm:

• Ức chế tế bào thần kinh AgRP/NPY kích thích ăn
• Hoạt hóa tế bào thần kinh POMC tạo cảm giác no
• Điều hòa mức dopamine và tín hiệu phần thưởng

Ứng dụng điều trị lâm sàng

GLP-1RA (GLP-1 receptor agonists) là nhóm thuốc được phát triển để mô phỏng hoạt động của GLP-1 nội sinh với thời gian bán hủy dài hơn. Các thuốc như exenatide, liraglutide, dulaglutide và semaglutide đã được FDA phê duyệt điều trị đái tháo đường typ 2, với hiệu quả vượt trội trong kiểm soát glucose và hỗ trợ giảm cân.

Bảng tổng hợp một số GLP-1RA được sử dụng phổ biến:

Hoạt chất	Tên thương mại	Thời gian tác dụng	Chỉ định chính
Liraglutide	Victoza, Saxenda	Hàng ngày	ĐTĐ typ 2, béo phì
Semaglutide	Ozempic, Wegovy	Hàng tuần	ĐTĐ typ 2, béo phì
Exenatide	Byetta, Bydureon	Hàng ngày/tuần	ĐTĐ typ 2
Dulaglutide	Trulicity	Hàng tuần	ĐTĐ typ 2

Ngoài GLP-1RA, nhóm thuốc ức chế DPP-4 như sitagliptin, linagliptin, saxagliptin giúp kéo dài thời gian tồn tại của GLP-1 nội sinh. Tuy nhiên, hiệu quả hạ đường huyết và giảm cân của nhóm này kém hơn GLP-1RA và không được chỉ định riêng cho điều trị béo phì.

Vai trò trong tim mạch và thần kinh

Nhiều thử nghiệm lâm sàng như LEADER, SUSTAIN-6 và REWIND đã chứng minh rằng GLP-1RA có thể làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn (MACE) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có nguy cơ cao. Cơ chế có thể liên quan đến giảm huyết áp, giảm trọng lượng, cải thiện lipid và giảm phản ứng viêm toàn thân.

GLP-1 cũng có vai trò điều biến trong hệ thần kinh. Một số nghiên cứu sơ bộ cho thấy GLP-1 có thể cải thiện chức năng nhận thức, làm chậm tiến triển sa sút trí tuệ và có tiềm năng điều trị các bệnh thần kinh như Alzheimer hoặc Parkinson. Dù chưa đủ bằng chứng để ứng dụng lâm sàng rộng rãi, nhưng GLP-1 đang là chủ đề nghiên cứu hấp dẫn trong lĩnh vực thần kinh học chuyển hóa.

Các thụ thể GLP-1 được tìm thấy trong đồi thị, vùng hippocampus và vỏ não, là những vùng tham gia điều hòa cảm xúc, trí nhớ và kiểm soát hành vi.

Tác dụng phụ và lưu ý

Các thuốc GLP-1RA thường gây tác dụng phụ đường tiêu hóa trong giai đoạn đầu điều trị như buồn nôn, nôn, đầy bụng và tiêu chảy. Những triệu chứng này thường giảm sau vài tuần khi cơ thể thích nghi. Việc tăng liều từ từ theo hướng dẫn giúp giảm nguy cơ phản ứng này.

Một số hiếm trường hợp ghi nhận viêm tụy cấp và sỏi mật, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc tăng cholesterol mật hoặc có tiền sử bệnh túi mật. FDA khuyến cáo không dùng GLP-1RA cho bệnh nhân có tiền sử ung thư tuyến giáp dạng tủy (MTC) hoặc hội chứng MEN2 vì nguy cơ kích thích tế bào C tuyến giáp.

Bệnh nhân cần được tư vấn kỹ về dấu hiệu viêm tụy như đau bụng dữ dội vùng thượng vị lan ra sau lưng, nôn không cải thiện và cần ngưng thuốc nếu có biểu hiện nghi ngờ.

Triển vọng nghiên cứu và hướng phát triển

Các thế hệ thuốc mới như tirzepatide – một chất đồng vận kép GIP/GLP-1 – đang mở ra hướng điều trị đầy triển vọng cho cả đái tháo đường và béo phì. Trong thử nghiệm SURPASS và SURMOUNT, tirzepatide cho kết quả vượt trội so với các GLP-1RA truyền thống, giúp giảm đến 20% trọng lượng cơ thể ở một số người dùng.

Các dạng GLP-1 uống như semaglutide PO (Rybelsus) đang được thương mại hóa, giúp cải thiện tính tiện dụng và tuân thủ của bệnh nhân. Ngoài ra, các công nghệ mới như viên nang giải phóng chậm, bào chế tiêm dưới da kéo dài một lần/tháng hoặc công nghệ nanocarrier đang được phát triển.

Hướng ứng dụng GLP-1 còn được mở rộng sang các bệnh chuyển hóa không điển hình như gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD/NASH), hội chứng chuyển hóa, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), và cả trong phục hồi chuyển hóa sau chấn thương hoặc phẫu thuật lớn.

Kết luận

GLP-1 là hormone incretin chủ chốt trong kiểm soát đường huyết, điều hòa cảm giác đói và hỗ trợ giảm cân. Những tiến bộ trong sinh học phân tử và công nghệ dược đã biến GLP-1 trở thành nền tảng cho một trong những hướng điều trị chuyển hóa quan trọng nhất thế kỷ 21.

Với hiệu quả cao, độ an toàn chấp nhận được và tiềm năng đa chức năng, GLP-1 và các dẫn xuất của nó đang tạo ra thay đổi lớn trong cách tiếp cận điều trị bệnh tiểu đường, béo phì và các rối loạn chuyển hóa liên quan.